Brain｜同济大学张明团队揭示渐冻症的脑组织空间易感性
细胞的空间分布是决定细胞组织构架和细胞间相互作用的基础1,2。人脑皮层组织由许多不同细胞类型以一种精妙的方式构建而成，支持了感觉、运动和认知功能2。理解细胞类型易感性和脑组织区域的易感性是解析神经系统疾病分子机制和指导精准医疗的关键3。肌萎缩侧索硬化症 (Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)，又称渐冻症，是一种致命的运动神经元疾病。之前基于脑组织单细胞核RNA测序 (snRNA-seq) 的研究提示了某些神经元类型与ALS的联系4，但对于ALS累及的运动皮层的空间区域易感性还不清楚。
2024年4月20日，同济大学医学院张明团队联合华山医院、复旦大学团队在Brain杂志上发表了题为 “Spatial enrichment and genomic analyses reveal the link of NOMO1 with amyotrophic lateral sclerosis ” 的研究论文。该工作开发了一种解析特定基因集在空间转录组数据中空间富集特征的工具 (SpatialE, https://github.com/TJ-zhanglab/SpatialE)，揭示了ALS相关基因在人脑运动皮层的第五层 (L5) 显著富集。通过整合大规模ALS全基因组测序数据分析，研究人员进一步揭示了一个L5皮层相关基因 (NOMO1) 的罕见功能失去型 (LOF) 变异负荷与ALS风险显著相关。这些发现提示了ALS的脑区空间易感性。
研究人员首先开发了一个基于熵权法分析基因集空间富集的工具SpatialE，并在人和小鼠多个脑组织中验证了SpatialE相较于现有的富集工具MIA (Multimodal Intersection Analysis) 具有更好的性能 (图1)。
图1 SpatialE模型的建立与评估
研究人员对ALS高度相关的人脑运动皮层组织样本 (n=3) 进行了Stereo-seq空间转录组实验和分析，在运动皮层中SpatialE比MIA具有更准确和更特异的空间富集 (图2)。
图2 人脑运动皮层的空间富集分析
研究人员进一步运用SpatialE工具分析了260个已报道ALS基因在人脑运动皮层和背外侧前额叶皮层的空间富集，发现其显著富集在人脑运动皮层和背外侧前额叶皮层的第五层 (图3)。利用Cell2location工具，研究人员对L5皮层空间转录组数据进行细胞类型的去卷积分析，发现了L5运动皮层存在高丰度的上运动神经元和L5兴奋性神经元，提示了ALS的细胞类型易感性。
图3 SpatialE鉴定ALS基因的空间富集
L5皮层的空间标记基因中包括多个已知ALS相关基因 (NEFL, NEFM, NEFH, STMN2)，为了探究其他L5相关基因与ALS风险的联系，研究人员在三个ALS队列 (包括224例中国ALS，218例加拿大ALS和6596例MinE ALS) 和两个健康人队列 (1000 Genomes, MinE) 的全基因组测序数据进行了罕见LOF变异的负荷分析，发现了NOMO1是一个ALS相关基因 (P = 0.029, n = 6814 ALS, n = 3324 Controls)。此外，在中枢神经系统RNA-seq数据集 (TargetALS) 中，研究人员发现了ALS患者的脊髓组织表现出NOMO1表达的显著下调，提示了功能失去性机制。
该研究由同济大学医学院、华山医院、复旦大学上海医学院等多家机构合作完成。同济大学医学院张明研究员和华山医院神经内科陈嬿副主任医师为文章的共同通讯作者。同济大学医学院博士生郭靖燕和复旦大学上海医学院尤琳雅研究员为文章的共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金，上海市科委自然科学基金，中央高校基本科研业务费，同济大学高等研究院和同济大学附属康复医院等资助。
同济大学张明团队聚焦ALS等神经退行性疾病，整合计算生物学/空间组学/基因组学等交叉研究手段，解析分子-细胞-空间机制。课题组长期招收博士后研究员和硕士/博士研究生，欢迎有兴趣的学生申请。
参考文献：
1. Kleshchevnikov V, Shmatko A, Dann E, et al. Cell2location maps fine-grained cell types in spatial transcriptomics. Nat Biotechnol. May 2022;40(5):661-671. doi:10.1038/s41587-021-01139-4
2. Zhang M, Eichhorn SW, Zingg B, et al. Spatially resolved cell atlas of the mouse primary motor cortex by MERFISH. Nature. Oct 2021;598(7879):137-143. doi:10.1038/s41586-021-03705-x
3. Goralski T, Meyerdirk L, Breton L, et al. Spatial transcriptomics reveals molecular dysfunction associated with Lewy pathology. bioRxiv. May 17 2023;doi:10.1101/2023.05.17.541144
4. Pineda SS, Lee H, Fitzwalter BE, et al. Single-cell profiling of the human primary motor cortex in ALS and FTLD. bioRxiv. 2021:2021.07.07.451374. doi:10.1101/2021.07.07.451374
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