海归青年说 | 陈文：在膜蛋白中寻找健康密码
编者按
中国特色社会主义新时代，亦是海归青年成长成才的新时代。近年来，华南理工大学不断深化人事制度改革，逐步构建具有全球竞争力的人才工作体系，引进了一大批具有家国情怀、勇攀高峰的优秀海归青年学者。他们在学校和所在学院的支持下，以探索新知、求真务实为己任，不断推动科技自立自强，在前沿领域屡创佳绩。“海归青年说”系列报道聚焦华南理工大学的海归青年学者，讲述他们在华园的成长经历和精彩故事，弘扬他们心系“国家事”、肩扛“国家责”的精神，展现新时代海归青年“报效国家、服务人民”的自觉担当。
陈文教授
陈文，华南理工大学食品科学与工程学院教授，在Nature、Cell、Nature Protocols、Nature Communications、Angew Chem、JACS等高水平期刊发表论文，拥有重要专利，受到美国农业部和美国垦务局的嘉奖。获得过哈佛医学院华人生命科学杰出科研奖和中华海外磁共振协会年度科学家奖。
撰文 | 郑宇丹 黄佳兰 方超 方贺 高芊芊
视频制作 | 方贺
摄制 | 方超 黄佳兰 方贺 刘杨洋 高芊芊 向彦桦 钟晶晶
科学助理 | 孙晓宇 欧丽明
公众号责编 | 赵健敏
短跑二级运动员、哈佛大学医学院研究员、Nature发文作者、80后教授。但凡拥有上述一个标签，都算顶流“凡尔赛”了，但若集众多标签于一身，这该是怎样的一个“神人”？
初见陈文教授，即能感受其与众不同。他的办公室除了有一台可以背靠着骑的动感单车，还有一根重达110kg的杠铃。
陈文抬起110kg杠铃
运动是他生活中的调剂。他在美国博士后期间参加过铁人三项赛，至今依然是意大利尤文图斯队的铁杆球迷。平时骑车远胜过开车，来广州工作后买车半年，一去保养，里程数只有300公里。
因为喜欢运动，他对自己的健康信心十足。每天两三点睡觉，七八点就起，中午也不休息，就在办公室工作。看他的作息表，才知哪有天之骄子，一个人的成功靠的还是“苦拼”。
作为一位生命科学领域的科学家，陈文的“苦拼”有着非常明确的目标，他始终想攻克困扰人类健康的“疑难”：阿尔茨海默病、艾滋病、新冠，乃至癌症。同时，作为一位在广州工作的重庆人，他也在积极地探索人类的味觉系统，希望人们能够更加健康地享受美味。
一
深入膜蛋白探索疑难杂症机理
新冠肺炎疫情暴发以来，病毒不断变异，接种新冠肺炎疫苗成为人体免疫的重要防线。疫苗中所需的特异性抗原——膜蛋白，是生物结构学、医药学等领域的前沿研究热点。不仅是新冠肺炎，贫血、肾性糖尿病、癌症等疾病均与膜蛋白功能异常有关，世界上约60%的药物，其作用靶点即是膜蛋白。
膜蛋白模型（图源网络）
何为膜蛋白？顾名思义，即为细胞膜上的蛋白质。膜蛋白的功能多元且强大：它可以是转运物质进出细胞的“小卡车”、可以是作为相关酶促进膜上反应的“催化剂”、可以是细胞识别的“身份证”、可以是发送特异性结合信号的“指示灯”……
生物学研究表明，蛋白质的结构决定其功能，因此，对于膜蛋白的研究，往往是从结构解析开始的。而核磁共振技术是膜蛋白结构研究的三大技术之一，利用该技术可解析出原子分辨率水平的结构，还可以提供动力学以及分子间相互作用等重要信息。
绿色荧光蛋白
凭借从小在数学、物理方面的优势，陈文读博期间专攻核磁共振、生物计算等研究方向，他逐渐意识到核磁共振等技术可以解决更多的生物问题。自此，他开始和膜蛋白“打交道”，首先关注的是阿尔兹海默病（AD）的发病机理。
阿尔茨海默病于1911年被首次提出，至今已逾111年。虽已有相关药物可以清除脑内对神经有害的Aβ蛋白聚集物，但其发病机制却一直未解，由此导致相关的药物研发和治疗手段始终难以推进。
阿尔兹海默病（图源网络）
陈文及其团队通过液相核磁共振技术，发现了“淀粉样前期蛋白及其突变之间在细胞膜里的结构差异”，使得正常的剪切位点发生位移，更倾向于切割T48位点（形成有毒害性的Aβ42的路径），这可能是导致AD患者体内产生更多Aβ42的原因。
2014年，陈文关于阿尔兹海默病（AD）的研究成果发表于Nature子刊。
该项研究从结构和动力学上阐明了阿尔茨海默病在基础病理学上可能的致病机制，验证了T48位点在未来可能成为潜在的药物靶点的重要性，从根源上为药物研究提供指导方向。该项研究成果目前已获得国内外十余个课题组的认可，而陈文团队的探索并未停止。有实验结果表明，富含多胺类成分的食物在线虫、果蝇、老鼠，乃至人的身上都有延缓中枢神经退行性病变的作用，陈文及其团队将进一步关注“多胺类食物如何防止人的认知衰退的过程”。
正在工作的核磁共振仪器
跟阿尔茨海默病这座难以征服的“高山”相比，丙型肝炎病毒的“最佳上山线路”已被科学家们破解，而陈文也曾置身其中。
陈文等人研究的p7蛋白，是丙肝病毒中唯一的离子通道蛋白，其对病毒颗粒的组装、成熟乃至释放必不可少。突变和完全删除p7，可使丙肝病毒不产生感染性。测定p7的蛋白结构是十分困难的，而陈文等人的研究验证了p7蛋白如雪花般的六聚体结构。
就在陈文等人的研究取得重要突破的时候，治疗丙肝的特效药也由其他团队研发成功并获得应用。至此，针对p7蛋白的靶点药物研发似乎已没有必要，但从认知的角度来看，人类能够更加深刻地了解丙型肝炎病毒，在科学层面上仍然具有重要意义，这也是陈文参与过的P7蛋白研究在2018年被顶级期刊Nature采用的原因。
不同类型膜分子对p7蛋白形态的影响
二
开发新技术，增强人体免疫
中国疾控中心数据显示，截至2020年底，中国共有105.3万人感染艾滋病病毒，累计报告死亡35.1万人。
艾滋病由HIV病毒引起，该病毒危害性极大，其主要特征是攻击人体免疫系统。虽然全球医学界付出了巨大的努力，但至今尚未研发出可清除HIV病毒的有效疫苗。
陈文知难而上。他从生物膜蛋白质呈递这一过程入手，与其团队研发了全新的疫苗呈递方法——SPLANDID（Supported Proteoliposome for Antigen Directed Display），“如果研发出相应疫苗，或对艾滋病高发人群来说是一种福音。”
SPLANDID人工病毒合成平台具体流程
据陈文介绍，SPLANDID的原理在于，“人体接收高密度的蛋白会比接收低密度的蛋白产生更好的免疫效果。”以往的疫苗打入人体便分散成了密度低的蛋白质，而通过SPLANDID技术，研究人员可利用核磁共振了解正确的蛋白构象，将大量具有正确构象的病毒表面膜蛋白吸附在纳米颗粒上，制成不具感染性的人造病毒，使得单位面积蛋白数量增加，人体免疫系统获得高强度刺激，自然就取得更好的免疫效果。
2019年6月，陈文以第一作者身份在国际知名期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）上以封面论文正式发表了上述研究成果。根据实验数据，利用此方法可比传统方式刺激免疫系统释放原来十倍到二十倍的抗体数量。
陈文在观测实验数据
SPLANDID技术不仅仅针对艾滋病，也适用于所有病毒性感染疾病的疫苗研发。也许在未来，乙型肝炎、新冠和登革热等疾病的预防及治疗，甚至是食品污染物检测，都可以看见SPLANDID的身影。
透析去除蛋白里的小分子杂质
在膜蛋白呈递技术上取得突破之后，陈文把目光投向近几年备受关注的核酸疫苗，开始研究mRNA疫苗的呈递系统，期待在mRNA编导抗体的疗法上“发力”。
什么是mRNA疫苗？要解释这一问题，首先要理解人体是如何识别病毒的。
病毒入侵人体之后，免疫系统会识别病毒表面的刺突蛋白（每种病毒的刺突蛋白都不一样，由基因序列控制）。只要有这些刺突蛋白或者刺突蛋白的关键结构域，不需要完整的病毒，就可以模拟病毒的感染。也就是说，我们只需要知道刺突蛋白的基因序列，就能够指导人体生产出刺突蛋白或者刺突蛋白的关键结构域，从而刺激免疫系统，产生抗体并诱导细胞免疫，获得长期免疫能力。
mRNA疫苗图示（图源网络）
以新冠病毒（RNA病毒）为例，在完成对新冠病毒的RNA测序之后，找到编码刺突蛋白的RNA片段，再根据这个片段设计一段mRNA（messenger RNA，信使RNA）。
mRNA与普通RNA的区别在于，它是合成蛋白质的模板，可以直接用于生产蛋白质。那么，如何把这段mRNA安全递送到人类细胞中，则是核酸疫苗研究领域的关键问题，也是陈文在该领域的主要研究内容。
“现有mRNA疫苗选择性递送并不强，容易使抗原堆积在肝脏处。” 陈文期望从自己熟悉的膜蛋白介入mRNA疫苗的研究出发，通过在疫苗上添加具有特异性识别功能的蛋白，使其在体内不再“迷路”，到达它们该到达的地方 。“好比100份现有技术疫苗的疗效在将来仅需1份即可达到”，陈文这般解释。
mRNA的出核之旅（图源网络）
陈文团队目前在该方向上已有一些基础的研究结果，但仍需要更多的数据。随着课题组不断发展壮大，陈文表示，之后的研究效率会大大提高。
科学研究的挑战在于，全世界的优秀科研团队均在各自的前沿领域同步掘进，一旦有重大突破问世，或许意味着其他团队的大量工作前功尽弃。陈文深知科研之路不可能一帆风顺，对于困难，他不愿多提：“我天生乐观，从来不知道什么叫做忧愁。”
之所以拥有强大的心理素质，在于陈文相信：扎实的研究基础和敏锐的观察能力是科学研究的持久动能。
将配置好的蛋白质放到仪器里进行聚合酶链式反应
三
探索风味化学，助力饮食健康
走进陈文课题组的实验室，一台“疯狂摇头”的机器立马吸引了报道组的注意。研二学生孙晓宇告诉记者，这是培养细菌用的恒温振荡培养箱，里面正在摇晃的是细菌和培养基的混合物，“我们实验研究的蛋白质就是这样生产出来的。”
恒温振荡培养箱在培养细菌
蛋白质是组成人体一切细胞、组织的重要成分，是生命的物质基础。机体所有重要的组成部分都需要有蛋白质的参与，但并非蛋白质摄入越多越好。一般来说，体力劳动较少时，建议蛋白质摄入量为每千克体重0.8~1.2g；而运动人群、体力劳动者等，每千克体重蛋白质的推荐摄入量为1.2~1.8g。有鉴于此，《“健康中国2030”规划纲要》提出“发布适合不同人群特点的膳食指南，引导居民形成科学的膳食习惯，推进健康饮食文化建设。”
陈文课题组培育的“蛋白质”即与人们的健康生活有关。
2021年，陈文带着以往研究膜蛋白的成果与心得，正式“加盟”华南理工大学食品科学与工程学院。在这里，陈文的膜蛋白研究与食品研究相遇，碰撞出了不一样的火花。
生活中的不同味道（图源网络）
陈文是重庆人，从小领略麻、辣、鲜、嫩、烫的鲜明风味，如今又来到素有“食在广州”之誉的美食之都。粤菜在讲究清、鲜、嫩、滑、爽、香的同时，又融合其他菜系，产生了 “五滋”（香、松、软、肥、浓）和“六味”（酸、甜、苦、辣、咸、鲜）。
既然加盟的是“食品”学院，本来对“味道”深有体会的陈文不可能没有新的思路。在与同事的交流中，他发现当前在食品小分子的研究上，关于受体的研究甚少。基于此，他开始锚定一个新的研究方向——风味化学。
陈文指导学生做实验
我们日常吃的一些食品，往往各有味道，如西瓜味的果冻、榴莲味的冰激凌、蓝莓味的饼干等，它们大多使用的是人工香精，无法还原食物本身的复杂化学气味。另外，大家在点奶茶时是不是常被问“要几分糖”？点牛排时被问“要几分熟”？
由于每个人的口味不同，使得即便是同样的食品，其在制作上口味也有所差异。那么，如何使具有强烈主观差异的味觉感受，量化为客观统一的指标，让每个人能够快速、精准地挑选适合自己口味的食品，或者找到更加健康的替代食品？陈文的研究即与此相关。
人的舌头对五种味觉比较敏感：甜、苦、咸、鲜、酸。在舌头上，不同类别的味觉受体细胞检测不同的基本味觉，苦味和酸味天生令人反感，而甜味和鲜味是令人开胃的。陈文想要通过研究食物与舌头上的受体的作用机制，探索“食物是如何在口中产生味道的？人是如何感知甜味和鲜味的？”
“人的味觉是一种主观感受，如果搞清楚食物在口中产生味道的机理，那么就可以通过电子设备解析食品小分子和受体结合的过程，从而分析食物风味。”陈文告诉记者，这类仪器叫做“电子舌”，它可以减轻人体主观口感带来的压力。
市面上的电子舌（图源网络）
当前电子舌在橄榄油和中药检测等领域发挥着作用，陈文课题组想要聚焦人们对甜味和鲜味的感知。他们的目标是：以电子舌为基础，通过味觉受体研究，让更健康的风味性物质代替原来的物质，使人们感受到一样的美味。
也许未来在超市中，一排通过电子舌分析的、不同甜度的产品将会一起被摆上货架，不管是控糖人群，亦或是嗜糖人群都可以根据需要购买适合自己的产品。调味品会向着更加健康和标准化的方向发展，来满足人们的多元味蕾。
常见的高糖食物（图源网络）
风味固然是食品的灵魂所在，但食物如何保存更是一个持久的话题。借助在受体方面的研究积累，陈文从乙烯受体的角度，开始介入到食品保存这一赛道。
相信大家经常在“生活小妙招”一类的节目中听到，想要让香蕉快点成熟，可以将它和成熟苹果放在密封袋里。这是因为成熟苹果会释放大量植物激素——乙烯，它可以与植物细胞体内的乙烯受体相结合，从而实现“催熟”，而二者结合的地点就在乙烯受体的跨细胞膜区域，这就回到了陈文的基础研究领域——膜蛋白。
实验室中培养出的菌落，被用于膜蛋白的提取
“与传统受体研究相比，乙烯受体研究的特别之处在于，乙烯是一种气体激素。气体是如何跟受体结合的？这是几乎没有人研究过的。”
“我们想要研究乙烯和乙烯受体在跨膜区域结合的机理。”陈文希望利用自己以往的膜蛋白研究经验，摸清楚这个控制农作物成熟的“开关”，供人们日后根据需要更好地控制农作物的催熟与保鲜。
乙烯的信号传导（图源网络）
从寻找疑难病症的发病机理，到发现提高免疫力的疫苗呈递新技术，再到健康风味性物质开发以及农作物保鲜，陈文的研究不仅围绕膜蛋白这一核心领域展开，也紧紧围绕人的健康需求与幸福生活的愿景。
在陈文身上，能够感受到“科学人性化”不只是一种空洞的思想，而是一种脚踏实地的行动。
陈文在核磁共振仪器前做实验
图片/视频参考来源：
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[2]Wen Chen, Eric Gamache, DavidRosenman, Xie Jian, Lopez Marimar, Yue-Ming Li, Chunyu Wang. “FamilialAlzheimer's mutations within APPTM increase Aβ42 production by enhancingaccessibility of ε-cleavage site” Nature Communications, 2014Jan 6;5:3037.
[3]Wen Chen, Bo OuYang, James Chou.“Re-evaluating the p7 viroporin structure reply” Nature, 2018562, E19-E20.
[4]Wen Chen, Bo Ouyang, James J Chou. “Critical Effect of the Detergent:Protein Ratio on the Formation of the Hepatitis C Virus p7 Channel” Biochemistry,2019, 58 (37), 3834-3837.
[5]CCTV-10科教频道.《科幻地带》20220703 味觉的奥秘[EB/OL].(2022-07-03)[2022.09.27].http://tv.cctv.com/2022/07/03/VIDE4Mnm1tl1PZFfucimq6Se220703.shtml.
[6] 科普中国.好好的苹果，为什么坏一个会烂一筐？[EB/OL].(2019-10-29)[2022-09-27].https://www.bilibili.com/video/BV1BE411h7Js/?spm_id_from=333.999.0.0&vd_source=a35f74eb691a96bf202359f0d6d183c6.
[7]智慧科技迷.mRNA疫苗的工作原理.[EB/OL].(2021-02-27)[2022-09-27].https://www.bilibili.com/video/BV1Si4y1T7K4/?spm_id_from=333.337.search-card.all.click&vd_source=a35f74eb691a96bf202359f0d6d183c6.
[8]健康界.一文详解“核酸疫苗”.[EB/OL].(2021-04-27)[2022-09-27].https://www.cn-healthcare.com/article/20210427/content-553993.html.
华南理工大学“海归青年说”系列报道
项目总策划：李卫青
项目总统筹：吴树雄 冯向阳
项目联络人：王 娟 汪昭兵
内容总策划：郑宇丹
编务助理：蓝 元 孙 琛
联合出品
华南理工大学人事处
华南理工大学新闻与传播学院
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